NOTËSUR LES OBSTACLES D’UNE UTILISATION *, ...
NOTËSUR LES OBSTACLES D’UNE UTILISATION
*,
P.RAT$JE DE L’ASSOCIATION GLYCEROL-ACIDE
SALICYLHPDROXAMIQUE DANS LE TRAITEMENT
. .
‘,+
)
DES”TKYPANOSOMTASES
ANIVALES
\\ \\ ’
N:I
_ - - - - - - a -
T-ht-! +
par Saydil M. TOURE (*)
kmmunicatians
& la t6& r&nion du &#nsei% srcian'tifiqua
int8znatia-
na;L ds 3.a recherche, sur les trypancmomias~s et leur cantib -
Yapundb du 29 octobre au 3 novsmbrs 1979.
L’association d’acide salicylhydroxamique (SHAM) et de glycérol est
dictée par des considérations de physiologie fondamentale.
En aérobiose, la glycolyse se fait d’abord par la voie metaholique
d’Embden-Meyerhof : une mole de glucose est oxydee en deux moles de pyru-
vate ; puis par le cycle tricarboxylique de Krebs où l’oxydation du pyru-
vate conduit à CO2 * 1420. En anaérobiose, l’acide pyruvique est transforme
en acide lactique, en présence de lactate deshydrogénase.
Le métabolisme propre des Trypanosomes implique l’excrétion du
,
pyruvate dans le courant sanguin de l’hôte, sans transformation plus poussee
car les Trypanosomes n’ont ni un cycle de Krebs fonctionnel (nécessaire e;
aérobiose) ni de lactate déshydrogenase (nécessaire en anaérobiose).
En fait, les formes sanguines des Trypanosomes sont aérobies. Lorsqut
l’oxydation est totalement inhibée du fait d’anaérobiose ou d’adjonction
artificielle d’acide salicylhydroxamique, ces Trypanosomes transforment,
théoriquement, le glucose en quantités équimolaires de pyruvate et de gly-
c é r o l . Il devrait en resulter l.eur mort puisque la réaction ne comporte p, s
la formation d’A.T.P. Cependant, dans une telle situation, les Trypanosome s
continuent à vivre et à se multiplier, pourvu qu’il y ait du glucose util:-
sable. Cela fait penser à l’existence d’une voie métabolique permettant 1..
production d’une mole d’ATP à partir du glucose. En neutralisant cette voie
métabolique auxiliaire il devrait en résulter la mort des Trypanosomes. 1~
glycérol réalise cette neutralisation.
(a) I n s t i t u t sénégalais de Recherches agricoles - Service de Parasitologie du Laboratoire
national de 1’Elevage et de Recherches vétérinaires - B.P. 2057, DAKAR (Sénégal).
- 2
La rigueur des bases théoriques de l’association SHAM-glycérol et
les premières expérimentations in vitro et in vivo ont suscité quelque
espoir d’avoir une arme nouvelle dans la lutte contre les Trypanosomiases
(~P~ERD~ES et al., 1976 ; CLARKSON et BR~HN, 1976 ; FAIRLAMB, 0m~moEs et
-
BORST, 1977).
Dans une expérimentation sur souris et rats, infectés de Trypunosomtr
bmce< bmcei et T.b.rhodas%ense, l’injection intraveineuse, a raison de
5 ml par kg, d’une solution de SHAM (125 m M) et de glycé.rol (600 m M),
conduisit à la mort des Trypanosomes au bout de 3 minutes, mais la parasiti;,
mie reprenait au 6è jour (CLARKSON et BROHN, 1976).
Pour l’application pratique du procédé, nous avons réalisé
des
épreuves préliminaires sur des chevres et des rats. Les resultnts obtenus
provisoirement sont discutables.
L’acide sal.icylhydroxamique utilisé (*) a une très faible solubilité
dans l‘eau et, pour pallier cet inconvénient, les solutions sont faites dan5
le diméthylsulfoxyde (DMSO). Le glycérol est soit un produit bidistillé (**
soit une fabrication locale assez courante (**+). Le mélange thérapeutique
inoculé aux chèvres est composé de :
- SHAM : 7,65 p.100 ou 0,5 M ;
- G l y c é r o l : 22,14 pa 100 (p/v> ou 2,4 M.
Deux chèvres, infectées par T.&uux et traitees à raison de I ml.
-kg-‘,
n’ont plus présenté de Trypanosomes après 48 heures ; les effets du
traitement ne sont pas immédiats. Au bout de 12 jours une des deux est à
nouveau parasitémique et une autre injection à la même dose ne produit
aucun effet. L’autre est restée négative (+ 26 jours). Des lots de rats par
groupes de 5, infectés avec T.hruw7: hrucei ou T.congoZense et traités avce
une autre préparation, suivant la posologie utilisée par EVANS et &., 1977
(430 mg. kg-l de SHAM et 3, hg kg-’ de glycérol), conduisent à C e s r é s u l t a t s :
absence de cure par voie sous-cutanée ; mort rapide si les parasites sont
nombreux. Ce dernier fait (phénomène de Herxheimer) était aussi signalé chez
les rats traités, par EVANS et HOLLAN, 1978.
(*) Sigma Chemical Company (w) Merck (+**) Valdafric, Dakar.
1
I
-3
Le traitement proposé ne semble pas, de prime abord, vulgarisable,
à moins que d’autres expériences conduisent à des modifications de posologie.
Il n’est pas faisable,dans la pratique,d’injecter du glycerol à raison de
3,6 g.kg-‘. Etant donné le poids spéciEique de ce composé (11 = 1,26 kg), il
faudrait 750 ml pour un bovin de 250 kg. Des posologies moindres feraient
utiliser 150 à 200 ml.
Les expérimentations sont à poursuivre sur un plus grand nombre
d’animaux (chèvres surtout) avant de conclure sur l’utilisation pratique
d e l ’ a s s o c i a t i o n SHAM-Glycérol. Sans doute faudrait-il aussi essayer une
association avec un trypanocide, comme la suramine, ainsi que l’ont suggéré
FAIRLAMB et al.
-
B I B L I O G R A P H I E
1 - CLARKSON (A.B.), BROHN (F.H.).- Trypanosomiasis : an approach to
chemotherapy by the inhibition of carbohydrate catabolism.
Science, Washington, 1976, oct.8, 194 : 204-206.
2 - EVA% (D.A.), BRIGHTMAN (C.J.), HOLLAN (M.F.).- Salicylhydroxamic acid/
glycerol in experimental Trypanosomiasis porrespondancg.Lcazcst,
1977, oct.8, 769.
3- EVAN (D.A.), HOLLAN (M.F.).-
*
Effective treatment of Tyypanosoma uivax
infections with salicylhydroxamic acid (SHAM). Tzwns. r. Soc.
trop. Med. Hyg., 1978, 72 (2) : 203-204.
-
4- FAIRLAMB (A.H.) r OPPERDOES (F.R.) , BORST (P .> .- New approach to screening
drugs for activity against Afrian Trypanosomes. Eorrespondancg
Natiure, London, 1977, Jan 20, 265 : 270-271.
5- OPPERDOES (F.R.), AARSEN (P.N.) et al.- Trypanosoma brmcsi : an evaluation
of salicylhydroxamic acid as a trypanocidal drug. ExpZ Parusit.,
1976, 40 (2) : 198-205.
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P.RAT$JE DE L’ASSOCIATION GLYCEROL-ACIDE
SALICYLHPDROXAMIQUE DANS LE TRAITEMENT
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)
DES”TKYPANOSOMTASES
ANIVALES
\\ \\ ’
N:I
_ - - - - - - a -
T-ht-! +
par Saydil M. TOURE (*)
kmmunicatians
& la t6& r&nion du &#nsei% srcian'tifiqua
int8znatia-
na;L ds 3.a recherche, sur les trypancmomias~s et leur cantib -
Yapundb du 29 octobre au 3 novsmbrs 1979.
L’association d’acide salicylhydroxamique (SHAM) et de glycérol est
dictée par des considérations de physiologie fondamentale.
En aérobiose, la glycolyse se fait d’abord par la voie metaholique
d’Embden-Meyerhof : une mole de glucose est oxydee en deux moles de pyru-
vate ; puis par le cycle tricarboxylique de Krebs où l’oxydation du pyru-
vate conduit à CO2 * 1420. En anaérobiose, l’acide pyruvique est transforme
en acide lactique, en présence de lactate deshydrogénase.
Le métabolisme propre des Trypanosomes implique l’excrétion du
,
pyruvate dans le courant sanguin de l’hôte, sans transformation plus poussee
car les Trypanosomes n’ont ni un cycle de Krebs fonctionnel (nécessaire e;
aérobiose) ni de lactate déshydrogenase (nécessaire en anaérobiose).
En fait, les formes sanguines des Trypanosomes sont aérobies. Lorsqut
l’oxydation est totalement inhibée du fait d’anaérobiose ou d’adjonction
artificielle d’acide salicylhydroxamique, ces Trypanosomes transforment,
théoriquement, le glucose en quantités équimolaires de pyruvate et de gly-
c é r o l . Il devrait en resulter l.eur mort puisque la réaction ne comporte p, s
la formation d’A.T.P. Cependant, dans une telle situation, les Trypanosome s
continuent à vivre et à se multiplier, pourvu qu’il y ait du glucose util:-
sable. Cela fait penser à l’existence d’une voie métabolique permettant 1..
production d’une mole d’ATP à partir du glucose. En neutralisant cette voie
métabolique auxiliaire il devrait en résulter la mort des Trypanosomes. 1~
glycérol réalise cette neutralisation.
(a) I n s t i t u t sénégalais de Recherches agricoles - Service de Parasitologie du Laboratoire
national de 1’Elevage et de Recherches vétérinaires - B.P. 2057, DAKAR (Sénégal).
- 2
La rigueur des bases théoriques de l’association SHAM-glycérol et
les premières expérimentations in vitro et in vivo ont suscité quelque
espoir d’avoir une arme nouvelle dans la lutte contre les Trypanosomiases
(~P~ERD~ES et al., 1976 ; CLARKSON et BR~HN, 1976 ; FAIRLAMB, 0m~moEs et
-
BORST, 1977).
Dans une expérimentation sur souris et rats, infectés de Trypunosomtr
bmce< bmcei et T.b.rhodas%ense, l’injection intraveineuse, a raison de
5 ml par kg, d’une solution de SHAM (125 m M) et de glycé.rol (600 m M),
conduisit à la mort des Trypanosomes au bout de 3 minutes, mais la parasiti;,
mie reprenait au 6è jour (CLARKSON et BROHN, 1976).
Pour l’application pratique du procédé, nous avons réalisé
des
épreuves préliminaires sur des chevres et des rats. Les resultnts obtenus
provisoirement sont discutables.
L’acide sal.icylhydroxamique utilisé (*) a une très faible solubilité
dans l‘eau et, pour pallier cet inconvénient, les solutions sont faites dan5
le diméthylsulfoxyde (DMSO). Le glycérol est soit un produit bidistillé (**
soit une fabrication locale assez courante (**+). Le mélange thérapeutique
inoculé aux chèvres est composé de :
- SHAM : 7,65 p.100 ou 0,5 M ;
- G l y c é r o l : 22,14 pa 100 (p/v> ou 2,4 M.
Deux chèvres, infectées par T.&uux et traitees à raison de I ml.
-kg-‘,
n’ont plus présenté de Trypanosomes après 48 heures ; les effets du
traitement ne sont pas immédiats. Au bout de 12 jours une des deux est à
nouveau parasitémique et une autre injection à la même dose ne produit
aucun effet. L’autre est restée négative (+ 26 jours). Des lots de rats par
groupes de 5, infectés avec T.hruw7: hrucei ou T.congoZense et traités avce
une autre préparation, suivant la posologie utilisée par EVANS et &., 1977
(430 mg. kg-l de SHAM et 3, hg kg-’ de glycérol), conduisent à C e s r é s u l t a t s :
absence de cure par voie sous-cutanée ; mort rapide si les parasites sont
nombreux. Ce dernier fait (phénomène de Herxheimer) était aussi signalé chez
les rats traités, par EVANS et HOLLAN, 1978.
(*) Sigma Chemical Company (w) Merck (+**) Valdafric, Dakar.
1
I
-3
Le traitement proposé ne semble pas, de prime abord, vulgarisable,
à moins que d’autres expériences conduisent à des modifications de posologie.
Il n’est pas faisable,dans la pratique,d’injecter du glycerol à raison de
3,6 g.kg-‘. Etant donné le poids spéciEique de ce composé (11 = 1,26 kg), il
faudrait 750 ml pour un bovin de 250 kg. Des posologies moindres feraient
utiliser 150 à 200 ml.
Les expérimentations sont à poursuivre sur un plus grand nombre
d’animaux (chèvres surtout) avant de conclure sur l’utilisation pratique
d e l ’ a s s o c i a t i o n SHAM-Glycérol. Sans doute faudrait-il aussi essayer une
association avec un trypanocide, comme la suramine, ainsi que l’ont suggéré
FAIRLAMB et al.
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B I B L I O G R A P H I E
1 - CLARKSON (A.B.), BROHN (F.H.).- Trypanosomiasis : an approach to
chemotherapy by the inhibition of carbohydrate catabolism.
Science, Washington, 1976, oct.8, 194 : 204-206.
2 - EVA% (D.A.), BRIGHTMAN (C.J.), HOLLAN (M.F.).- Salicylhydroxamic acid/
glycerol in experimental Trypanosomiasis porrespondancg.Lcazcst,
1977, oct.8, 769.
3- EVAN (D.A.), HOLLAN (M.F.).-
*
Effective treatment of Tyypanosoma uivax
infections with salicylhydroxamic acid (SHAM). Tzwns. r. Soc.
trop. Med. Hyg., 1978, 72 (2) : 203-204.
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4- FAIRLAMB (A.H.) r OPPERDOES (F.R.) , BORST (P .> .- New approach to screening
drugs for activity against Afrian Trypanosomes. Eorrespondancg
Natiure, London, 1977, Jan 20, 265 : 270-271.
5- OPPERDOES (F.R.), AARSEN (P.N.) et al.- Trypanosoma brmcsi : an evaluation
of salicylhydroxamic acid as a trypanocidal drug. ExpZ Parusit.,
1976, 40 (2) : 198-205.
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